Anandamide et 2-AG : les cannabinoïdes produits par l’organisme

L’anandamide et le 2-AG sont les deux endocannabinoïdes les mieux étudiés : des molécules messagères lipidiques que l’organisme fabrique lui-même et qui se lient aux mêmes récepteurs CB1 et CB2 que le THC. Tous deux sont produits à la demande à partir des lipides membranaires, agissent brièvement puis sont dégradés, l’anandamide surtout par l’enzyme FAAH et le 2-AG surtout par la MAGL. Le 2-AG est bien plus abondant dans le cerveau et active fortement les deux récepteurs ; l’anandamide est un activateur plus faible, partiel.

Qu’est-ce que l’anandamide ?

L’anandamide (arachidonoyléthanolamide, AEA) a été le premier endocannabinoïde découvert. En 1992, une équipe comprenant William Devane, Lumír Hanuš et Raphael Mechoulam l’a isolée du cerveau de porc en cherchant le partenaire naturel du récepteur cannabinoïde dans l’organisme. Elle entrait en compétition avec une sonde cannabinoïde pour le site de liaison du récepteur, se comportant comme un ligand naturel (Devane et al., 1992). Son nom vient du mot sanskrit ananda, « béatitude » (Moreira et Lutz, 2008).

Sur le plan chimique, l’anandamide est un amide d’acide gras : l’acide arachidonique, un acide gras oméga-6, lié à l’éthanolamine. Elle est surtout fabriquée à partir d’un lipide membranaire appelé NAPE (N-arachidonoyl phosphatidyléthanolamine) (Lu et Mackie, 2016).

Qu’est-ce que le 2-AG ?

Le 2-AG (2-arachidonoylglycérol) est le second grand endocannabinoïde. En 1995, deux équipes l’ont décrit indépendamment : l’équipe de Mechoulam l’a isolé de l’intestin de chien et a montré qu’il se lie à la fois à CB1 et à CB2 (Mechoulam et al., 1995), et une équipe japonaise l’a proposé comme ligand cannabinoïde dans le cerveau (Sugiura et al., 1995). Deux ans plus tard, des chercheurs ont mesuré environ 170 fois plus de 2-AG que d’anandamide dans le cerveau de rat et ont montré que les cellules nerveuses le libèrent lorsqu’elles sont stimulées (Stella et al., 1997).

Le 2-AG est un monoglycéride : de l’acide arachidonique fixé au glycérol. Il est surtout fabriqué à partir de phospholipides contenant de l’acide arachidonique, via le diacylglycérol (Lu et Mackie, 2016).

Anandamide et 2-AG : quelles différences ?

Tous deux contiennent de l’acide arachidonique et se lient aux récepteurs cannabinoïdes, mais l’organisme les fabrique et les élimine par des voies différentes (Lu et Mackie, 2016).

Quel est le rôle de l’anandamide ?

L’anandamide et le 2-AG sont des molécules de signalisation : leur « fonction » est de transmettre des messages. Leur rôle le mieux documenté concerne le système nerveux. Lorsqu’une cellule nerveuse est fortement activée, elle libère des endocannabinoïdes qui traversent la synapse en sens inverse jusqu’aux récepteurs CB1 de la cellule émettrice, ce qui freine en général la libération de neurotransmetteurs (Lu et Mackie, 2016). Cette signalisation « rétrograde » est l’un des moyens par lesquels les synapses ajustent leur force au fil du temps. Dans des tranches de cerveau de rat, par exemple, le 2-AG libéré par stimulation a empêché une forme de renforcement synaptique appelée potentialisation à long terme (Stella et al., 1997).

L’anandamide agit aussi en dehors des récepteurs cannabinoïdes. Sur les vaisseaux sanguins, elle active le TRPV1, le canal qui réagit à la capsaïcine du piment (Zygmunt et al., 1999), et elle peut activer les récepteurs PPAR, qui influencent l’activité des gènes (Lu et Mackie, 2016). Les chercheurs étudient les endocannabinoïdes en lien avec la douleur, l’humeur, l’appétit, la mémoire et les réponses immunitaires, mais une grande partie de ces travaux est menée chez l’animal et décrit le fonctionnement d’un système, pas ce que fait un produit. Pour une vue d’ensemble, consultez notre guide sur le système endocannabinoïde.

L’anandamide est-elle un neurotransmetteur ?

C’est un neurotransmetteur d’un genre particulier, que l’on appelle généralement messager lipidique ou neuromodulateur. Les neurotransmetteurs classiques comme la dopamine sont fabriqués à l’avance et stockés dans des vésicules. L’anandamide et le 2-AG ne sont pas stockés : leurs précurseurs se trouvent dans les membranes cellulaires, et les endocannabinoïdes sont libérés « à la demande » en une ou deux étapes enzymatiques rapides (Lu et Mackie, 2016). Ils agissent aussi surtout en sens inverse, de la cellule réceptrice vers la cellule émettrice.

Quels points communs entre l’anandamide et le THC ?

Tous deux se lient au récepteur CB1, ce qui explique pourquoi le THC peut imiter certains signaux cannabinoïdes de l’organisme. Dès les premiers tests, l’anandamide a même produit un effet cannabinoïde typique, en inhibant les contractions d’origine nerveuse dans une préparation de tissu de souris, comme le font les cannabinoïdes psychoactifs (Devane et al., 1992). Comme l’anandamide, le THC est un activateur partiel de CB1 et CB2 (Pertwee, 2008). Leurs structures sont toutefois très différentes : le THC est un cannabinoïde végétal doté d’un système de cycles, alors que l’anandamide est un dérivé d’acide gras. Pour en savoir plus, lisez qu’est-ce que le THC ?

Le CBD agit-il sur l’anandamide ?

Lors de tests en laboratoire, le CBD a faiblement inhibé à la fois l’absorption de l’anandamide par les cellules et sa dégradation par la FAAH, à des concentrations micromolaires (Bisogno et al., 2001). Les auteurs ont suggéré que des taux d’anandamide plus élevés pourraient expliquer certains effets du CBD, mais il s’agissait d’une étude en laboratoire, qui ne montre pas ce que fait un produit au CBD chez l’être humain. Le CBD lui-même ne se lie que faiblement à CB1 et CB2. Voir qu’est-ce que le CBD ?